THÔNG TIN THUỐC

TƯƠNG TÁC THUỐC CLOPIDOGREL VÀ THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON (PPIs)

TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN THỰC TẾ LÂM SÀNG

Ds. Nguyễn Công Minh

I. Đại cương

1.1. Thuốc ức chế bơm proton (PPIs)

Thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitor - PPI) là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong thực hành lâm sàng. PPI là những thuốc (các thuốc như: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol và dexlansoprazol) có vai trò quan trọng trong các bệnh lý trào ngược dạ dày-thực quản, loét dạ dày tá tràng, hội chứng Zollinger Ellison. [1,2]. Chúng chuyển hóa và liên kết thông qua hệ enzym cytochrom P450 (CYP450) ở gan thành dạng mất hoạt tính. Đa số các PPI được chuyển hóa bởi CYP2C19 và ức chế enzym này. Tuy nhiên, ái lực và mức độ ức chế có sự khác nhau giữa các PPI. Chẳng hạn, Omeprazol và dạng đồng phân Esomeprazol chuyển hóa và ức chế nhiều nhất enzym CYP2C19, Rabeprazol, lansoprazol và dexlansoprazol cũng chuyển hóa qua CYP2C19 đồng thời cũng có ái lực với CYP3A4 và Pantoprazol có ái lực thấp nhất đối với CYP2C19 do bị O-demethyl hóa và liên hợp sulfat bởi chính enzym này dẫn đến mức độ bị khử và ức chế enzym này thấp nhất so với các PPI khác [1,2].

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc gây ra tác dụng phụ của PPI. Ví dụ như: thời điểm dùng so với bữa ăn, tương tác thuốc và cả các yếu tố di truyền. Trong yếu tố gen di truyền, gen quy định CYP2C19 là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng PPIs [1,2].

1.2. Clopidogrel và các thuốc chống kết tập tiểu cầu P2Y12

Clopidogrel là chất ức chế ADP (Adenosin diphosphate) không hồi phục tại thụ thể P2Y12 có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, được chỉ định giảm nguy cơ huyết khối trong bệnh lý tim mạch như hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành,...[1,3]. Clopidogrel được sử dụng ở dạng tiền chất, khi vào cơ thể cần trải qua quá trình chuyển hóa bởi CYP2C19 thành dạng sulfhydryl có hoạt tính dược lý [1,3]. Thời gian bán thải của clopidogrel kéo dài từ 7 – 8 giờ [1,3].

Clopidogrel chuyển hóa thành dạng có hoạt tính bởi CYP2C19 nên có tiềm ẩn tương tác thuốc bất lợi khi dùng cùng với các chất ức chế CYP2C19 như các thuốc ức chế bơm proton [1,3]. Ngoài clopidogrel, các tác nhân ức chế P2Y12 như prasugel, ticargrelor cũng chịu ảnh hưởng tương tự bởi chất ức chế CYP2C19. Tuy nhiên do clopidogrel và prasugel là dạng tiền dược nên hậu quả lâm sàng của của cặp tương tác có thể rõ rệt nhất.

II. Tương tác Clopiodogrel và PPI từ lý thuyết đến thực tế lâm sàng

2.1. Tương tác giữa PPI và Clopidogrel

Aspirin-clopidogrel là liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép được kê đơn rộng rãi trên toàn thế giới cùng với PPI để ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa. Sự kết hợp giữa clopidogrel và các PPI đã được chứng minh liên quan đến những biến cố tim mạch. Tỉ lệ tử vong giảm đáng kể trên những bệnh nhân không sử dụng các PPI khi theo dõi ngắn hạn. Các biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACEs), huyết khối trong stent (ST), nhồi máu cơ tim (MI) và tái thông mạch máu đích (TVR) trên những bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da cũng cho thấy giảm đáng kể trong thời gian dài [4].

Bảng 1. Kết quả phân tích biến cố bất lợi về tim mạch khi sử dụng đồng thời PPI và clopidogrel trong thời gian theo dõi ngắn hạn.

Tương tự, có sự gia tăng tỷ lệ các biến cố tim mạch bất lợi lớn, huyết khối stent và tái thông mạch máu nhưng không có khác biệt về tỉ lệ tử vong tim mạch khi phối hợp PPI với phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép (DAPT). Bên cạnh đó, theo Pang và cộng sự, không có khác biệt về tỉ lệ tử vong và nguy cơ chảy máu giữa hai nhóm có dùng và không dùng PPI dự phòng [5].

Tuy nhiên, đến nay ý nghĩa lâm sàng của tương tác thuốc giữa các PPI và clopidogrel vẫn còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Demcsák và cộng sự chỉ ra phối hợp này không làm tăng nguy cơ tim mạch theo RCT [6]. Trong khi đó lợi ích giảm xuất huyết tiêu hóa trên những đối tượng nguy cơ được chứng minh rõ qua nghiên cứu của Sehested và cộng sự [6].

Ngoài ra, ảnh hưởng của các PPI khác nhau trong tương tác PPI-clopidogrel cho những kết quả lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu của Choi và cộng sự cho thấy Pantoprazol không làm tăng nguy cơ huyết khối trên những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép DAPT.

2.2. Khuyến cáo dự phòng xuất huyết trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ

Theo khuyến cáo của Hội tim mạch châu Âu (ESC) 2023, ức chế bơm proton nên có thể được chỉ định trên bệnh nhân aspirin dùng đơn trị hoặc trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép hoặc trên những bệnh nhân bệnh mạch vành mạn dùng thuốc chống đông đường uống có nguy cơ chảy máu tiêu hóa cao, (khuyến cáo phân nhóm IA)[7]. Các thuốc ức chế bơm proton ức chế CYP2C19 đặc biệt là omeprazol và esomeprazol làm giảm đáp ứng dược lực học của clopidogrel. Dù mức độ tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ và huyết khối do đặt stent không rõ nhưng sự phối hợp giữa omeprazol và esomeprazol nhìn chung là không khuyến cáo [7]. Ngoài ra, đối với bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên, ESC và cục quản lý thực phẩm – dược phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo không phối hợp giữa clopidogrel và PPI đặc biệt là omeprazol và esomeprazol; có thể dùng pantoprazol thay thế omeprazol để hạn chế tương tác thuốc bất lợi [7]. 

III. Kết luận

Hậu quả làm sàng về tăng nguy cơ các biến cố tim mạch như huyết khối, tử vong do tương tác giữa PPI và clopidogrel còn nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, các khuyến cáo hiện nay ủng hộ hạn chế phối hợp clopidogrel với các PPI ức chế mạnh CYP2C19 như omeprazol và esomeprazol, dùng pantoprazol như một lựa chọn thay thế trên cơ sở đặc tính dược lực – dược động học của thuốc.

Tổ DLS kính trình Ban Giám đốc thông tin thuốc./.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư Quốc Gia 2023

2. Tờ HDSD Nexium Mups 20mg, Nexium Mups 40mg

3. Tờ HDSD Plavix 75mg

4. Bundhun PK, Teeluck AR, Bhurtu A and Wei-Qiang Huang. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomes following coronary angioplasty?: a systematic review and meta-analysis of recently published studies (2012 – 2016). Bundhun et al. BMC Cardiovascular Disorders (2017) 17:3

5. Hu W, Tong J, Kuang X et al. Influence of proton pump inhibitors on clinical outcomes in coronary heart disease patients receiving aspirin and clopidogrel. A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018 Jan; 97(3): e9638.

6. Sehested TSG, Carlson N, Hansen PW et al. Reduced risk of gastrointestinal bleeding associated with proton pump inhibitor therapy in patients treated with dual antiplatelet therapy after myocardial infarction.

7. ESC 2023 Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC)